Auf der Website von Mafia 2 wurden die Systemanforderungen für die PC-Version bekannt gegeben. Auch wurden die Anforderungen im Falle der Aktivierung zusätzlicher PhysX/Apex-Effekte genannt, die den empfohlenen Anforderungen entsprechen.
Minimum
Betriebssystem: Windows XP (SP2) / Vista / Windows 7
Prozessor: Pentium D 3 GHz, AMD Athlon 64 X2 3600+ (Dual Core) oder besser
Arbeitsspeicher: 1,5 GB
Grafikkarte: NVIDIA GeForce 8600, ATI HD2600 oder besser
Festplattenspeicher: 8 GB
Empfohlen
Betriebssystem: Windows XP (SP2) / Vista / Windows 7
Prozessor: 2,4 GHz Quad-Core-Prozessor
Arbeitsspeicher: 2 GB
Grafikkarte: NVIDIA GeForce 9800 GTX, ATI Radeon HD 3870 oder besser
Festplattenspeicher: 10 GB